有一种罕见病，它的诱因像一颗隐藏在细胞深处的定时炸弹，在童年时期悄然引爆。它会剥夺孩童的运动能力，让他们无法独立行走，同时语言甚至是自主呼吸的能力也会受损，最终导致患儿走向生命终点。这便是利氏综合征（Leigh syndrome）的可怕之处，这种严重的线粒体疾病目前仍缺乏有效的治疗手段。
线粒体是存在于细胞中的微小细胞器，也是细胞的“发电厂”。而利氏综合征患者的线粒体中关键基因发生突变，例如参与呼吸链的MT-ATP6基因突变会导致能量代谢中断，细胞能量衰竭。由于大脑和肌肉是对能量需求极高，因此也会成为出现症状的主要器官。
最近，《细胞》杂志的一项研究为这类疾病带来新的治疗曙光。这项研究并非设计全新的药物，而是通过高通量筛选技术，发现用于治疗勃起功能障碍的药物——西地那非可以帮助改善利氏综合征的症状，甚至延长患病动物的寿命。同时，在少量接受了西地那非治疗的人类患者中，该药物也能减轻疾病症状，恢复患者的运动、语言能力。
实验中，研究人员首先从利氏综合征患者身上采集了皮肤细胞，然后将它们“逆转”回诱导多能干细胞状态，让其能分化成任何细胞类型。然后，他们诱导这些干细胞分化成了受疾病影响较大的神经前体细胞，并培养出了大脑类器官。
他们发现，这些患者来源培养出的神经细胞存在严重的能量代谢缺陷，线粒体膜电位异常。另外，细胞内的钙离子平衡也被打破，神经元的生长受到严重阻碍，这些症状与利氏综合征中观察到的非常相似。
有了这个精准的疾病模型，研究团队利用一个包含超5600种已获批或已进入临床研究的“老药”文库，逐一测试这些药物能否修复利氏综合征神经细胞的缺陷。结果显示，一类被称为5型磷酸二酯酶抑制剂的化合物能特别有效地恢复细胞膜的正常电荷，其中西地那非的改善效果尤为突出。除了勃起功能障碍，西地那非还已经被获批用于治疗儿童肺动脉高压，累积了大量良好的安全数据。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
因此，研究者决定进一步对它进行深入研究。他们发现当将西地那非加入到疾病细胞模型中时，可以激活某些与神经发育相关的基因，并减轻疾病相关的一些分子变化。在大脑类器官中，西地那非能够纠正神经比例失衡，恢复细胞的线粒体膜电位，促进神经元生长。
在利氏综合征的小鼠和猪模型中，西地那非治疗显著延长了它们的寿命，并改善了疾病症状。未接受治疗的疾病小鼠的中位生存期约为 50~55天，而接受西地那非治疗的小鼠，其中位生存期被延长至约 110~120天；疾病模型猪的生存期同样得到延长，并且生存状况得到显著改善，例如能自行在普通环境中喝奶，维持基础活动能力。
此次研究中，作者还展示了数名利氏综合征患者的数据，他们已经在此前就接受了西地那非的治疗。其中一名男孩服用西地那非已经超7年，虽然他仍然无法独立行走，但根据标准临床评估，他的症状在服药后已经有所改善。另外，还有4名患者的运动能力得到改善，2名患者的认知能力，例如语言感知能力有所提高。
当然，研究团队也指出了研究的局限性。这只是一项小规模的、非随机的观察性研究。要真正将西地那非确立为利氏综合征的标准疗法，还需要进行更大规模、更严格的双盲随机对照临床试验。但这一结果为这类特殊疾病患者点燃了新的希望，或许未来借助这种“老药”，能真正帮助他们走出困境，重新恢复健康生活。
