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药效攸关国民生命健康,药改先给国产仿制药弊端“开刀”

放大字体  缩小字体 发布日期:2017-12-06  来源:财经  作者:贺涛 孙爱民  阅读数:858

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核心提示:2018年底是仿制药的一个大限。现在一场生物等效性试验(BE试验)涨到七八百万,而且不保成功。一位制药业资深人士告诉《财经》记者。仅在两年前,这种试验的起步价也就三四十万元,且几乎是100%通过。这是中国药审改革对仿制药弊端开刀带来的副反应。自2016年发起的一致性评价,是本轮药审改革的重中之重,意在消除国产仿制

2018年底是仿制药的一个大限。

“现在一场生物等效性试验(BE试验)涨到七八百万,而且不保成功。”一位制药业资深人士告诉《财经》记者。仅在两年前,这种试验的起步价也就三四十万元,且几乎是100%通过。

这是中国药审改革对仿制药弊端“开刀”带来的副反应。自2016年发起的一致性评价,是本轮药审改革的重中之重,意在消除国产仿制药与原研药之间的药效鸿沟。

绝大多数中国人家中的药箱里,除了中药外,主要就是仿制药。据艾美仕市场调研咨询(上海)有限公司数据显示,2016年,中国仿制药金额占总体医药市场的比例达90%。

仿制药的药效,攸关全体国民的生命健康。可现实是,市场中存在大量低效、甚至无效的国产仿制药,以致很多医生在面对重症患者时,推荐使用进口药。

疗效差异主要体现在口服药片和胶囊,即口服固体制剂上,它们占药品市场的大头,因而本轮改革由此下刀。

2007年10月1日以前批准上市的仿制药,是存在药效差距的重灾区,因此,符合这一时间节点的仿制药口服固体制剂,被要求在大限之前完成一致性评价。

BE试验是验证仿制药是否与原研药等效的重要证据。

由于或早或晚,全部仿制药都要过一致性评价的关口,纷至沓来的订单造成BE试验机构紧缺,从而引发坐地起价,从几十万直冲到几百万元。

未能完成一致性评价的仿制口服固体制剂,会被注销其药品批准文号,逐出药品市场。对其他已批准上市的药品,自首家品种通过一致性评价后,其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的,注销药品批准文号。

仿制药企业处于暴风眼中。2018年,仿制药一致性评价将是中国医药行业最重要的变革。风暴过后,如果预期目标达成,这一行业将实现重建和升级,更深远的意义在于,国人可以吃上与原研药等效的仿制药。

宣战无效药

中国仿制药沉疴积弊,附着在产业自上而下的每一个链条。从标准到临床试验,从辅料到工艺,国产仿制药一路自我打折,最终败于药效。

药品审评标准,是控制药品上市的“龙头”,多年来放行了许多 “很水”的仿制药,冲淡了中国仿制药的总体质量。2000年以前,药品紧缺,药监部门需要优先解决药品有无的问题,导致仿制药审评标准过低,大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业也轻易拿到药品批号。

前述制药业资深人士当年在攻读博士学位期间,也曾与两名合作者受雇于一家企业当枪手,一夜之间通过拼凑文献,完成一个仿制药的“研发”,随后,雇主药企成功抢报该药并通过审批,上市流通。

在药品审批最疯狂的2005年,超过1万个药品获批上市。原国家食药监局局长郑筱萸在2007年因受贿被执行死刑,纵容手下滥批药品也是一大量刑因素。

在一位地方食药监系统的专家看来,尽管2007年以后对于药品的申报管理稍微严格了一些,但对药物有效性的核心要求没有变化,提升的仅是对杂质的要求,因此“不分2007年前后,都是‘安全无效’的仿制药在横行”。

对于监管的责任,国家食品药品监督管理总局(CFDA)副局长吴浈曾坦承,现在仿制药水平不高,标准定得不高,现行法律规定,仿制药是仿现有国家标准,使得大家认为是仿标准,门槛就低了,门槛一低,申报量就大,重复率特别严重。

以仿制药作为参比试剂,会使误差累积。中国医药质量管理协会副会长孙新生告诉《财经》记者,每一次仿制都带来20%的误差累积,最终越仿越低,与原研药药效相去越远。

而对于企业来说,“要求20分可以及格,企业做到21分就可以,做多了就觉得是浪费。”前述地方食药监系统专家告诉《财经》记者。

而数量众多的小药企为了得到药品批号,不惜铤而走险,与第三方试验机构勾兑,修改BE试验的数据。事实上,不能失败,是国内BE试验的一个潜规则。

直到2015年7月22日,CFDA发起药物临床试验数据自查核查行动,这一潜规则才销声匿迹。9天后,再发“140号文”,首次提出,仿制药获准上市的条件是要完全实现质量、疗效与原研药一致,否则无法获批,这才堵上此前标准过低的漏洞。

至2016年3月5日,国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,正式打响仿制药一致性评价的发令枪。

而由于以前的BE试验没做到位,很多企业根本没能力做一致性评价,原料、辅料及制剂工艺这三者都得跟上。

然而,国内企业做辅料明显有差距。中科院上海药物研究所研究员甘勇告诉《财经》记者,辅料往往是高分子材料,不是单一的成分,很难用简单的含量指标来检测。因此,同一名称辅料,由不同企业生产,产品可能差别很大。有一些辅料品种,会出现一种或几种特定的杂质,杂质本身在使用环境下会产生不确定的药理作用,从而带来安全性隐患。

制剂工艺是仿制药的核心技术,业内有“原料药不是药,只有制剂才是药”的说法。中国仿制药的最大短板,正是出现在制剂工艺上。

专利药在申报专利时,需要公布有效成分的分子式,但制剂工艺是保密的。仿制药厂要通过逆向工程,从处方组成和给药途径,一步步倒推人家的生产工艺,来打通仿制药的生产工艺。制剂工艺中隐藏着技术诀窍,仿制药厂很难摸清,达不到原研药的工艺,而这很有可能导致疗效上的差异。

仿制药研发从来不是简单的复制,辅料和制剂工艺的提升,需要制药行业内生出创新的能力。当企业能躺着挣钱时,很少居安思危。“

刚开始提出一致性评价时,药企整体上觉得还是跟以前一样,做做样子,抱有侥幸的态度,以为国家还会网开一面、让他们继续做下去。”一位业内人士对《财经》记者分析,以至于“最严药品审评令”一出,看到执行的力度非常大,药企的态度都转变了,现在真刀实枪地开始做。

评价标准矫枉过正?

在2018年底前,需要完成一致性评价的药物有289个品种,涉及批准文号17740个。

想要完成一致性评价工作,整个流程大约需要20个-28个月,经六个关键环节。

奥美拉唑肠溶胶囊,主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡,属于“大限”品种之一。88家企业持有这一产品文号,有近60家药企在开展评价。《财经》记者从CFDA药品审评中心网站,仅查到常州四药制药有限公司进入到BE试验阶段,公示日期为11月1日。从开始BE试验到最终通过一致性评价,估计需要1年左右时间。也就是说,到2018年底,可能只有一家药企有望通过。

CFDA的数据显示,截至2017年5月23日,全国药企289目录品种开展评价率仅26%。

这表明,要把仿制药做得跟原研药一致,确实有难度。前述制药业资深人士分析称,这些20年前批的药,都是按照低限,现在要提高标准,可能要改进工艺,这是很花时间的,而2018年将近,时间真来不及。

让众多仿制药企业望而却步的BE试验,到底难在何处?

原研药在上市前的临床试验,要充分验证安全性和有效性,其在人体中的释放过程也得到优化。作为仿制药,没有必要重新做完整的临床试验,但它需要验证与原研药的等效性,即通过BE试验。

在BE试验中,受试者要在专业指导下服用参比制剂,然后每隔一段时间抽血,检测药物有效成分在血液中的浓度,重复多次,画出一条药时曲线。如果仿制药的药时曲线与原研药的差别在20%以内,就认为两个药等效。

1980年,美国食品药品监督管理局(FDA)首次出版了《橙皮书》,因其封面为橙色而得名。其中收录了具有与原研药治疗效果相同的仿制药。中国在此轮一致性评价中,基本是按照FDA的经验推进工作的。

对已上市的仿制药进行BE试验,时间、费用和资源都消耗巨大。美国FDA药品审评与研究中心的药学家陈美玲曾撰文称,美国科学家们早已意识到BE试验的研究非常耗费资源,应尽可能予以避免。在美国,特定情况下可以豁免生物等效性试验。中国也有相应的豁免原则。

日本曾做过一轮生物等效评价,所有上市的口服仿制药全部要通过BE试验。作为第一个步入老龄化的发达国家,上世纪90年代日本曾出现部分做过BE试验验证的仿制药对中老年患者无效的现象,而原研药能老少皆宜。分析原因,原来是BE试验的受试者都选择年轻力壮的小伙子,存在一定的局限性。

可是,选择老年人来受试,是不被允许的。到1998年,日本开展仿制药质量再评价时另辟蹊径,启用“体外多条溶出曲线法”来替代BE试验,即模拟各类人群肠胃内的环境,然后测出仿制药的溶出曲线,与原研药进行对比。日本要求溶出试验通过改变溶剂的酸碱度和搅拌速度,模拟尽可能多的患者体内环境,至少要有4条曲线与原研药吻合,仿制药才算过关。

溶出试验是在人体外进行的,如此一来大大降低了试验的费用。日本专家经大量品种验证得出,溶出一致可显著防止仿制药的临床疗效与原研药不一致。在日本版的橙皮书中,收录了具有与原研药体外溶出行为一致的仿制药。实际上,美国FDA的指导原则也指出,在开展BE试验之前,必须与FDA公布的参比制剂进行多条溶出曲线的比较,但最终以BE试验为准。

CFDA确实曾为此心动,并在2012年推动过一波一致性评价,分两批75个试点品种,使其根据要求,尽量选择体外方法进行评价,对体外评价不能满足一致性评价要求的,应增加生物等效性试验。

然而,CFDA最终只公布了5个品种的溶出曲线一致性评价方法,且都是最简单的高溶解-高渗透性药物。由于当时推动力度有限、参比制剂较难获得、临床资源短缺、操作路径不清晰等因素,进度缓慢,到2014年,该项工作陷于停滞状态。

至2015年,CFDA再次启动一致性评价工作时,已经改弦更张,选定了更为主流、难度更大的BE试验模式。

但国内有学者认为,日本采用的评价法更适合中国现状与社会情况,更易被各方接受。中国的仿制药应先采用溶出度评价手段“过”一遍所有品种,如既有产品与原药一致,则通过;如不一致,需要做二次开发——改处方和工艺,只要做到溶出一致即视为通过;如做不到一致,企业可自行提出挑战BE试验。

BE派观点在国内占据绝对主流。该阵营认为日本模式不适用于中国,因为日本的再评价是在可信的BE试验基础上展开的,而中国以前进行的BE试验,在规范性和真实性上是存疑的。

在前述制药业资深人士看来,CFDA在评价标准和时限上抠得太严了,“有点矫枉过正”。但他强调,“(CFDA)要求仿制药等效,保证安全,是站在道义的制高点上,符合民意。”

后续监管问题

不做一致性评价,只有死路一条。可高昂的投入成本已然彰显,目前,一致性评价呈现出冰火两重天。

仅仅两年时间,由于具有承接BE试验资质的机构短缺,CFDA对BE试验真实性和规范性的整肃,推动BE试验的收费跳涨十倍以上。

企业的选择很清晰,尽可能地抢占销量大、价格高的品种。据CFDA统计,截至2017年5月23日,竞争最激烈的17个仿制药品种,每个都有超过50家企业在开展评价工作。这些药以抗生素为主,反映出国内大多数传统制药企业,仍以抗生素等常用仿制药作为重要的业绩支撑。

CFDA的策略是鼓励先到先得,即同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上时,在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。这就迫使药企不但要有做出一致性的技术实力,还要全力赶进度,在时间和技术上都要脱颖而出。否则,即使后续通过评价,失去参与集中采购的先机,可能就是赔本赚吆喝。

然而,一致性评价成本高企,那些低价和小品种的药品,遭遇冷落,甚至被药企放弃。CFDA统计,在289目录中,有28个药品,仅3家企业问津开展评价工作;31个品种仅2家开展评价工作;42个药品仅1家开展评价工作;还有15个品种,甚至未开展一致性评价,其中包括3个被企业放弃的品种。可见,尾部品种占四成。

清华大学法学院卫生法研究中心研究员卓永清告诉《财经》记者,289目录中有些是经济价值很低的老药。它们很难带来良好的经济回报,厂家缺乏动力去做一致性评价。

中国医药工业信息中心统计数据显示,2014年中国医药企业净利润超过1亿元的200家到250家,净利润超过3000万的大概在500家左右,这其中还包括了相当数量的中药、生物制品、医疗器械等企业。剩下数千家企业的利润均达不到这一水平。

目前,一个仿制药的一致性评价花费大几百万元,甚至上千万元。中德证券医药分析师黄屹就此撰文称,这样的对比意味着,以企业1年的净利润为开展一致性评价成本投入的上限,那么经过未来3年左右一轮大浪淘沙后,国内经营仿制药的企业大概只剩不足1000家,其中半数以上可能仅能保留3个左右的品种。

集中度的提高,会让中国医药产业更类似于欧美成熟市场的特征。国泰君安证券研报亦指出,从目前一致性评价的进展来看,BE试验走在前列的主要为石药集团、上海医药、联邦制药等具备充裕资金和雄厚研发实力的大型医药企业。

中国已经着手中国版橙皮书的收录工作,名为《中国上市药品目录集》,将收录通过一致性评价的药品,医保报销对这些药品给予适当的倾斜,同等条件下医疗机构优先采购,优先用。

CFDA副局长吴浈曾预测,质量和药效提升以后的产品,价格肯定会提高,因为增加了成本;而且,由于按照高标准生产,也会抬高仿制药的成本,低价格就没有好药。

可以预见,很多超低价的仿制药会因为质量不过关而被撤销文号。那些活下来的仿制药品种会有涨价冲动,以便消化前期投入的一致性评价成本,这意味着未来部分药品必然涨价。

让前述地方食药监系统专家担心的是,一致性评价后续的监管问题。按现行评价法,企业只要精雕细刻做出一批样品,花费几百万元,搞定一次BE试验即可。倘若今后监管不到位,也许药企又将粗制滥造。

这种现象过去堪称普遍,比如,药企为了节省成本,在药品审批环节,向监管部门申报质量较高的辅料厂商,进入生产环节时,却更换为廉价、质量次一等的厂商。一位浙江药企研发主管曾经告诉《财经》记者,“这几乎是大部分药企的通行做法。”

日本就没有这样的担心。该国目前的监管抽查采用检测药品的多条溶出曲线方法。中国由于没有国家发布的溶出曲线,将来CFDA在监管中,如何判定市场上的仿制药质量能始终如一呢?应该警惕一致性评价演变成“一次性评价”。

显然,仿制药行业整体水平的提升是一个浩大的工程。一致性评价完成后,如何保护和持续改革的成果,也应未雨绸缪。

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