疼痛是演化过程中形成的一种关键保护机制。正常情况下，组织炎症或神经损伤会导致个体对触碰等刺激更加敏感，从而提醒机体远离危险并促进损伤修复。然而，当这种状态持续存在，即使原始损伤已经消退，疼痛依然挥之不去，就演变为慢性疼痛。
根据世界卫生组织的数据，全球约20%的人群饱受慢性疼痛的困扰。如今，一项发表于《自然》期刊的研究为理解、治疗慢性疼痛带来了新的希望。研究团队绘制出驱动慢性疼痛的大脑回路，并在这一回路中找到了在保留急性疼痛反应的同时，有效缓解慢性疼痛的策略。这一发现挑战了传统上对疼痛机制的认知，也为开发更具针对性的慢性疼痛疗法开辟了全新路径。
长期以来，科学界已经认识到，慢性疼痛并不仅仅来源于外周损伤，还与中枢神经系统的内在调控网络密切相关。多个脑区共同参与疼痛调节，并最终汇聚到中脑的导水管周围灰质（PAG）和延髓头端腹内侧区（RVM）系统，再投射至脊髓的神经元调控痛觉。
在这个过程中，一个关键问题始终未解：来自外周损伤的信息，究竟是如何被整合并传递至这些调控慢性疼痛的神经元，从而驱动持久疼痛的？
在这项最新研究中，研究团队围绕一类位于RVM、投射至脊髓的特定神经元展开探索。这类神经元表达μ-阿片受体OPRM1，其在痛觉刺激时被激活，而在阿片类止痛药作用下被抑制。此前的理论猜测，这些神经元可能促进疼痛与慢性疼痛的形成，但这一假说尚未得到验证。
▲小鼠的脑部横截面，黄色与红色分别为参与慢性疼痛与急性疼痛的神经元（图片来源：参考资料[2]；Xiaoke Chen/Stanford University）
利用遗传学与病毒工具，研究团队在活体动物中精确操控这类OPRM1+神经元。结果显示，这些神经元在急性痛觉中作用有限，但在损伤或炎症后的疼痛敏化过程中发挥关键作用。在此基础上，研究团队进一步系统绘制出一条此前未知的神经环路。
这一环路起始于脊髓，通过脊髓丘脑束将信号传递至丘脑的腹后外侧核和后丘脑，随后投射至初级躯体感觉皮层，再经由外侧上丘返回脑干，最终连接回表达OPRM1的RVM神经元，并再次作用于脊髓。这条“脊髓-脑-脊髓”环路将不同方向的通路整合在一起，构成完整的信息回路。
▲感知慢性疼痛的神经环路示意图（图片来源：参考资料[1]）
功能实验显示，这一环路具有高度特异性。研究人员在炎症性疼痛和神经病理性疼痛的小鼠模型中发现，抑制该环路任意一个节点，对健康小鼠的正常痛觉几乎没有影响，但可以显著消除机械性痛觉过敏，使动物恢复正常的痛觉反应阈值。这表明，该环路对于慢性疼痛中的“过度敏感”至关重要，却并不参与基础的急性痛觉传导。
这些结果指向一个重要结论：慢性疼痛并非单纯是急性疼痛的延续或增强，而是由一条相对独立的神经环路驱动。这条环路在正常情况下并不活跃，但在损伤或炎症后被逐步激活，并维持疼痛敏化状态。
这一发现也为理解PAG-RVM系统的作用提供了新的视角。以往的研究表明，激活PAG-RVM通路可以抑制疼痛，而本研究识别的新环路则在功能上相反，促进疼痛敏化。这提示，大脑中可能同时存在促进疼痛与抑制疼痛这两套相对独立的神经系统，它们之间的平衡决定了个体的痛觉体验。
从医学转化角度来看，这项研究的重要意义在于提出了新的干预靶点。由于该环路主要参与慢性疼痛，而对急性痛觉影响有限，理论上可以通过靶向这一特定回路，实现“只消除慢性疼痛、保留保护性痛觉”的治疗效果。研究还指出，未来可以进一步探索RVM神经元在慢性疼痛状态下发生的分子变化，从而开发阻断相关信号传递的药物。
总体而言，这项研究在系统层面揭示了一条连接外周损伤与中枢调控的闭环神经通路，为理解慢性疼痛的发生机制提供了新的框架。通过区分慢性疼痛与急性疼痛的神经基础，也为未来开发更加精准、安全的镇痛策略开辟了新的方向。
